Molécules et Traceurs

Calixarènes anti-infectieux

Les calixarènes, plateformes moléculaires hautement organisées et à haut potentiel de modulation structurale permettent l'élaboration de structures aptes à se lier de manière multivalente à une cible biologique (bactérie, virus, cellules) via des motifs choisis à façon.

En ce sens, nous concevons de nouveaux agents anti-infectieux basés sur une structure calixarénique ; les méthodes synthétiques développées au laboratoire ont conduit au développement de nouveaux calixarènes poly-ioniques, plusieurs d'entre eux se révèlant être de très bons candidats antibactériens, anti-mycobactériens  (composé leader CX1) et antiviraux.

Nous valorisons également le caractère de plateforme organisatrice de ces macrocycles dans la conception et le développement de prodrogues antibactériens à activité synergique (deux principes actifs aux sites d’actions différents, par exemple  inhibition de la synthèse du peptidoglycane et de l'ADN gyrase) ou d’antiviraux, en nous intéressant particulièrement à leur comportement sur modèle de membranes biologiques (balances de Langmuir).

Un autre volet concerne le développement de matériaux bactériophiles et potentiellement antibactériens, par transposition de l’activité antibactérienne de nos molécules actives sur supports polymériques.

Molécules à visées anti-prolifératives

Nous nous inscrivons dans une stratégie de « reprofiling », démarche en plein essor dans l’industrie pharmaceutique qui consiste à étudier de nouveaux usages pour des médicaments existants. Ainsi, nous développons des dérivés de la troglitazone (TGZ) qui a été utilisée pour le traitement du diabète mais qui a aussi  montré une activité antiproliférative sur des lignées de cellules cancéreuses.

Sur la base de la structure de la TGZ, des études préliminaires de relations structure-activité nous ont permis de dégager les principales modifications chimiques qui augmentent son activité antiproliférative sur les cellules cancéreuses et/ou diminuent sa toxicité sur les cellules saines.

En collaboration avec l’Axe 1 (C. Comoy), nous menons des études méthodologiques systématiques de fonctionnalisation des deux parties hétérocycliques : le chromane d’une part et le benzylidenethiazolidine-2,4-dione d’autre part. Cela permettra à terme d’optimiser la structure en termes d’activité et de toxicité.

L’étude de l’activité anti-cancéreuse des dérivés de TGZ est menée en collaboration avec le laboratoire CRAN UMR 7039 Université de Lorraine. L’accent est mis en particulier sur la compréhension des mécanismes cellulaires expliquant l’activité de nos molécules.

Une molécule est en cours de développement en partenariat avec la SATT Grand Est.

Synthèse in vivo de biomolécules : Etude des interactions plantes/endophytes

Nous développons :

A) des méthodes de synthèse in vivo de galanthamine et de lycorine, deux alcaloïdes d’Amaryllidaceae d’intérêts pharmaceutique et biologique, très difficilement accessibles par voie synthétique (Eng. Life Sci., 2016, 16(8), 731–739).

B) des méthodes d’identification de champignons endophytes et l’étude des activités biologiques des extraits de ces endophytes (FEMS Microbiology Letters, 2016, 363(11), fnw089).

Actuellement notre recherche est basée sur l’étude des interactions entre les plantes et les endophytes et elle a pour objectifs d’identifier de nouveaux composés bioactifs à haute valeur ajoutée.

Les microorganismes endophytes sont associés aux végétaux et ils colonisent les tissus internes de la plante. Un dialogue moléculaire complexe entre ces deux entités peut moduler la croissance et la tolérance des plantes aux stress ce qui va entraîner une production de métabolites spécialisés, d’une grande diversité.

Nous nous concentrerons sur l’interaction entre les plantes de la famille des Amaryllidaceae et les endophytes qu’elles renferment (projet LUE : IMPACT Biomolécules).

Traceurs et Ligands pour l'imagerie moléculaire

Nous développons des méthodes de fonctionnalisation contrôlée de dérivés saccharidiques (NPM, SLL) ainsi que des ligands macrocycliques et peptidiques (KS) dont nous étudions les propriétés de complexation vis-à-vis des métaux. Une des applications principale des systèmes étudiés concerne le domaine de l’imagerie moléculaire (Tomographie par Emission de Positons TEP). Nous travaillons à l’élaboration d’outils bi-fonctionnels comportant un bras permettant l’accrochage d’un peptide bioactif ainsi que la possibilité d’insérer un atome radioactif par liaison covalente (F) ou coordination (Cu, Ga).

Les groupements prosthétiques saccharidiques développés permettent une incorporation facile du fluor-18 et sont couplés à un peptide bioactif par réaction de click chemistry. Une des applications concerne l'imagerie de l'angiogenèse et des tumeurs par TEP. Grâce aux multiples fonctionnalités offertes par les dérivés saccharidiques, des sondes duales portant un radioisotope et un fluorophore sont développées afin d’accéder à des traceurs pour l’imagerie moléculaire bimodale (TEP/fluorescence proche IR, ANR M3ODALITy).

Fondée sur notre expertise en chimie de coordination et notamment en l’étude de phénomènes de complexation, nous développons de nouveaux systèmes macrocycliques de type cyclam C-fonctionnalisés par deux unités triazole.

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